Ciclo celular - LopezGorra

Este resumen trata sobre el ciclo celular, que básicamente son las etapas que transcurre una célula cíclicamente y que concluyen en la reproducción de esta. Después vamos a adentrarnos en la última fase y ver de una forma resumida y a mi parecer bastante entendible cómo es la reproducción de la célula y todos sus pasos. Al final dejo unos esquemas que hice y que muestran de forma concisa cómo se conecta todo. Hay que aclarar que un profano capaz no entienda nada; hay que tener algunas nociones de biología y el tema más o menos leído.

 

El Ciclo celular consiste en una serie de etapas que llevan a la duplicación del material genético y a la división de la célula produciendo dos células genéticamente idénticas entre sí.

A gran escala, el ciclo celular se divide en Interfase, en donde la célula crece, pasa la mayor parte de su vida, y duplica el material genético, y la Fase M en donde se divide. La Interfase a su vez se divide en 3 etapas, G1, S y G2.

Como una introducción nos vamos a quedar con éstas 4 fases, y después vamos a profundizar:
_ G1: Viene de Gap 1 (Intervalo 1). En ésta etapa la célula ejerce sus funciones normales, sintetiza proteínas, y todo lo que hace una célula en su estado normal. Algunas células salen del ciclo a una etapa llamada G0 que es como un estado de pausa. A veces pueden retomar el ciclo o si no pueden pasar el resto de su vida ahí hasta entrar en apoptosis (muerte).
_ S: Viene de Síntesis. El ADN se replica. Ya se está preparando entonces para su posterior división.
_ G2: Gap 2, la célula crece y duplica las organelas, etc.
_ M: La célula se divide. M puede ser Mitosis en el caso de casi todas las células del cuerpo, en cuyo caso el producto son dos células hijas, o puede ser Meiosis en el caso de las células sexuales, en donde el resultado son cuatro células hijas (espermátides en el caso del macho y un óvulo + 3 cuerpos polares en el caso de la hembra).

♣ Según la capacidad proliferativa, las células se pueden clasificar en:
- Renovables: Siempre están repitiendo el ciclo una y otra vez, como las células epiteleales, células de la mucosa intestinal, células madre, etc.
- Estables: Permanecen en G0 viviendo su vida, hasta que se requiere que vuelvan al ciclo para proliferar (mediante señales proliferativas externas). Acá se ubican muchas células como los hepatocitos, linfocitos, células de las glándulas, endotelio, etc.
- Estáticas: Entraron en G0 y desmontaron el sistema de control del ciclo, por lo que no pueden proliferar. Ante estímulos como una necesidad de aumento de la función pueden hacer hipertrofia (aumentar el tamaño, en luhar de hiperplasia que es, justamente, dividirse). Ejemplos son las neuronas, células musculares esqueléticas, adipocitos...

Para que el organismo complejo sea viable, el mecanismo del ciclo celular debe estar cuidadosamente controlado (con sólo mencionar que la pérdida de control del ciclo celular es una de las características fundamentales del tumor). Es importante que los pasos se den en el órden correcto, en el tiempo correcto, y que cada fase se de una sóla vez en cada ciclo. Además, deben haber controles por si algo falla que hagan que la célula detenga el ciclo y muera.

El sistema de control del ciclo celular viene de la mano de unos complejos que se llaman CDK/Ciclinas. Las CDKs son Quinasas Dependientes de Ciclina (Cyclin-dependient Kinases). Como toda quinasa, lo que hacen las CDK es agregar grupos fosfato a otras proteínas para que cambien su conformación y se activen o se desactiven dependiendo de cada proteína.
Ahora, las CDK tienen la particularidad de que se activan sólo cuando se les une la Ciclina. La ciclina se une y produce un cambio de conformación en la CDK, que hace que pueda venir otra enzima, la CAK, y fosforilarla para activarla. Algo como en la imagen:

También hay otras enzimas que regulan a la CDK. Por ejemplo, la Wee1, que le agrega otro fosfato que la va a inactivar; la CDC25, que le saca el útlimo fosfato; o también, las CKIs, Inhibidoras de CDK, que se unen a ésta y la bloquean.

Cada fase cuenta con su propio complejo CDK-Ciclina característico.
_ CDK-G1: Tiene una Ciclina D unida a un CDK 4 o 6. (Esto es raro que lo tomen). Activa factores de transcripción para expresar la Ciclina-G1/S (E)
_ CDK-G1/S: Ciclina E + CDK2. También induce la transcripción de Ciclina-G1/S (Retroalimentación positiva) y Ciclina S (A).
_ CDK-S: Ciclina A + CDK 2 o 1. Promueve la fase S activando la maquinaria de replicación de ADN.
_ CDK-M: Ciclina B + CDK1. Bloquea la doble replicación del ADN e inicia fase M.

Entonces, dije que tenemos puntos de control para chequear que esté todo ok antes de continuar en cada etapa del ciclo. Los puntos de control son los siguientes:

 

- Punto de control G1/S: Es el primer punto de control, en donde la célula decide dividirse. En general es inducida en los organismos complejos por señales que vienen de otras células y se llaman "factores de crecimiento". Se pregunta ¿El entorno es favorable?.
Proteínas específicas:
.p53: Es activada por quinasas (ATM Y ATR) que detectan el daño en el ADN. Su función es activar a una CKI que inhibe el comjplejo CDK-G1/S haciendo que el ciclo se detenga (e inicia la muerte celular)

- Punto de control G2/M: ¿Se ha replicado todo el ADN? ; ¿El entorno es favorable?
Proteínas específicas:
.cdc25: Desfosforila al fosfato inhibidor del CDK-M que le había puesto la Wee1.

- Punto de control Metafase: ¿Estan todos los cromosomas unidos al huso?
Proteínas específicas:
.APC/C: APC/C, complejo promotor de la anafase, tiene dos acciones: primero, desinhibe a una proteína que separa a las cromátides hermanas (será visto más adelante l tratar la fase M), y segundo, ubiquitiniza (marca para su degradación) a los complejos CDK, lo que hace que el ciclo pueda volver a G1 en las células hijas.

Ahora que sabemos las bases del control, adentrémonos en cada una de las fases.

> FASE G1: Al principio, no hay actividad de CDK, porque las Ciclinas fueron degradadas por la acción de APC/C, además que las CKIs están activas. Por acción de señales externas coonocidas como mitógenos (factores de crecimiento) se activa la síntesis de ciclinas para iniciar el ciclo.
Cuando la célula supera el punto de control ya el proceso se vuelve independiente de mitógenos. CDK-S se activa y las CKIs van a ser degradadas.

♣ Los mitógenos o factores de crecimiento activan cascadas de fosforilación, en especial la vía MAPK (ver imagen). Esta vía hace que se activen factores de transcripción para Myc que a su vez es un factor de transcripción para Ciclina D. La Ciclina D va a activar a la CDK-G1 y ésta va a fosforilar a Rb, un inhibidor de E2F, un factor de transcripción para el complejo Ciclina E (CDK-G1/S) y Ciclina A (CDK-S), lo que lleva a avanzar a fase S. Ya sé que es un matete pero en general no lo toman tan a detalle. Lo que es interesante es que, la proteína Rb esta que inhibe a E2F es un factor muy importante para que el ciclo celular sea controlado. En caso de que los alelos que codifican a Rb estén dañados y no haya Rb funcional, el ciclo se puede descontrolar y dar lugar a neoplasias (tumores). Esto es lo que se llama entonces un gen supresor de tumores, al igual que el p53 hablado arriba. Se llama Rb porque la mutación de este gen fue detectada en ratones con retinoblastoma, un peligroso cáncer de retina.

 

> FASE S: Gracias a la acción del complejo CDK-S se activan factores de transcripción que activan la síntesis de la maquinaria de replicación, enzimas que sintetizan nucleótidos, se activan los orígenes de replicación, etc. Esto, en conjunto, va a dar paso a la replicación del código genético. Quedan, en cada cromosoma, dos cromátides hermanas unidas por cohesinas.

 

> FASE G2: Además de aumentar la síntesis de proteínas y el crecimiento de la célula para su posterior división, se va acumulando Ciclina M y se duplican los centríolos.

La célula ya tiene cantidades significativas de CDK-M, pero no está lista para actuar porque se encuentra fosforilada por Wee1. La proteína Cdc25 le saca este fosfato inhibidor, y tiene la particularidad de que Cdc25 es activada por la misma CDK-M, por lo que se retroalimenta positivamente.

> Fase M: En esta fase se va a dividir la célula. Como dije antes, casi todas las células se van a dividir mediante mitosis, pero las células sexuales se dividen por meiosis.

Primero será explicada la mitosis:

Cuenta con 2 etapas, la cariocinesis y la citocinesis. La cariocinesis se va a dividir a su vez en 5 fases: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase. (mnemotecnia: Profesor Prometo Meter a Ana al Telo)

Imagen de referencia:

(lo que en la imagen dice "áster" es el centrosoma, duplicado en fase S)

- Profase: El ADN va a estar ya replicado, y la cromatina se condensa en 46 cromosomas (23 pares) con dos cromátides hermanas cada uno. Se empiezan a separar los centrosomas también duplicados.

- Prometafase: La envoltura nuclear se empieza a desintegrar y se empieza a formar el huso mitótico, uniéndose los centrosomas a los cinetocoros mediante microtúbulos.

- Metafase: Los cromosomas se encuentran alineados en el ecuador y los centrosomas están en los polos. Cada cromosoma se une a los dos centrosomas mediante los microtúbulos cinetocóricos (cada cromátide hermana se une a uno de los dos centrosomas).

(aka punto de control metafase-anafase)

- Anafase: Las cromátides se separan (APC/C). Los microtúbulos se acortan y cada juego de cromosomas es arrastrado hacia cada polo.

- Telofase: La envoltura nuclear se empieza a volver a formar alrededor de cada dotación cromosómica, y se forma un anillo contráctil en el ecuador de la célula.

- Citocinesis: El anillo se contrae, estrangulando a la célula y separándola en dos células hijas.

Como un cuentito:

Primero, la desfosforilación (del fosfato inhibidor) de CDK-M, producida por Cdc25 a su vez activada por CDK-M (retroalimentación positiva), hace que se active CDK-M. CDK-M va a fosforilar y activar las condensinas, proteínas que se unen al ADN y se aglomeran entre sí, haciendo que la cromatina se condense. Así comienza la profase. CDK-M también fosforila componentes de las láminas nucleares y fomentan su disgregación.
Mientras tanto, los centrosomas comienzan a migrar. Los microtúbulos que largan se unen a los cinetocoros, estructuras ubicadas en los centrómeros de los cromosomas (IMAGEN). Los cromosomas son "cazados" por los microtúbulos y atraídos al centrosoma, pero después de que un microtúbulo del otro centrosoma lo alcance, se forma una unión bipolar estable (IMAGEN). Una vez unidos todos los cromosomas a ambos centrómeros, y alineados en el ecuador de la célula, estamos transcurriendo la metafase. Antes de pasar a la anafase, hay un punto de control que asegura que todos los cromosomas estén correctamente unidos y alineados. Acá actúa una proteína, la APC/C (Complejo promotor de la anafase) que lo que hace es inducir la degradación de segurina, un inhibidor de separasa. La separasa, al "desinhibirse", disocia las cohesinas, unas proteínas que tienen unidas a las dos cromátides hermanas. Esto permite que se separen (IMAGEN). La APC/C también induce la degradación de CDK-M. Una vez hecho esto se da lugar a la anafase, en donde cada cromátide hermana va a ser arrastrada hacia cada polo (IMAGEN).
Ya en la telofase, la inactivación de CDK-M hace que se puedan desfosforilar las proteínas que esta había fosforilado y por tanto ĺa envoltura nuclear se pueda empezar a volver a formar. Un anillo contráctil de actina-miosina empieza a estrangular en el ecuador a la célula. En la citocinesis, esta contracción culmina y la célula queda dividida en 2 células hijas. Genial, no? No está claro cómo sabe el anillo contráctil en dónde debe formarse pero lo que es bastante seguro es que los centrosomas que están anclados a cada polo del citoplasma tienen que ver.

 

Ahora bien, en la Meiosis hay ciertas diferencias. La principal es que la mitosis resulta en 2 células hijas diploides (con 23 pares de cromosomas), mientras que la meiosis concluye en 4 células hijas haploides (con 23 cromosomas). Se divide en 2 pasos: meiosis I y meiosis II.
En la meiosis I los cromosomas pares se ubican en el plano ecuatorial formando pares y al separarse cada plano arrastra a un cromosoma, y recién en la meiosis II las cromátides hermanas son separadas (se puede decir que la meiosis II es más parecida a la mitosis que la meiosis I). Además de que esto implica que en la meiosis I puede ser arrastrado cualquier cromosoma al azar sea el del padre o el de la madre, en la profase I tiene lugar el entrecruzamiento cromosómico. Todo esto hace que aumente la variabilidad genética, un mecanismo de la evolución. Vamos paso por paso, pero antes recomiendo ver mi dibujo para saber de lo que hablo (Está abajo de todo pero te dejo uno provisorio).

En la profase 1 se da lugar un proceso de 5 fases que concluye en un intercambio genético entre cromosomas homólogos. Estas fases son:
- Leptonema: Los cromosomas comienzan a condensarse a partir de la cromatina.
- Cigonema: Los cromosomas homólogos comienzan a aparearse. Este contacto, que se denomina sinapsis, es muy exacto, ya que las cromátidas que se asocian lo hacen específicamente punto por punto. Continua la condensación de los cromosomas.
- Paquinema: Los cromosomas homólogos completan su apareamiento: aunque no hay fusión entre cromátidas, el contacto es sumamente estrecho. Los cromosomas se hallan enrollados más apretadamente y las cromátidas se hacen visibles; el par homólogo recibe ahora el nombre de tetrada (constituido por cuatro cromátidas). Uno de los fenómenos más notorio que ocurre en esta etapa es el entrecruzamiento o crossing-over.
- Diplonema: Los cromosomas homólogos comienzan a repelerse, aunque sin separarse por completo. Quedan unidos por ciertos puntos denominados quiasmas, que parecen ser la expresión morfológica del entrecruzamiento.
- Diacinensis: Mientras continúa la condensación de los cromosomas, los quiasmas se deplazan hacia los extremos de los mismos, los cromosomas homólogos sólo quedan ligados por esos puntos.
(Fuente: http://www.botanica.cnba.uba.ar/Pakete/3er/Genetica/2222/Crossin.htm)

La meiosis, ya que se da en las células sexuales que forman las gametas, forma parte de la gametogénesis, y es diferente en el hombre y en la mujer.
En el hombre, la espermatogénesis comienza en la pubertad en los testículos y no termina hasta la andropausea. Los espermatocitos primarios hacen la meiosis I y se transforman en dos espermatocitos secundarios; éstos hacen la meiosis II y se transforman en 4 espermátides, las cuales deben transcurrir un proceso de diferenciación para transformarse en espermatozoides funcionales.

En la mujer, la ovogénesis comienza en el período fetal, en los ovarios, pero todos los ovocitos primarios quedan en profase I, en diplonema. En la pubertad comienza la ovulación, en donde algunos ovocitos continúan la marcha pero se detienen como ovocitos secundarios en la meiosis II. Sólo siguen su rumbo hasta convertirse en óvulos si son fecundados por un espermatozoide.
En realidad, cada ovocito primario no se divide en 4 óvulos sino en uno sólo y 3 cuerpos polares con poco citoplasma.

En el hombre son más comunes las mutaciones que en la mujer, pero en la mujer son más comunes las aneuploidías (errores en el número de cromosomas) porque los hombres tenemos un sistema que conduce a la célula a la muerte en caso de aneuploidías.

♣ Determinación del sexo en el embrión: Como sabemos, tenemos 23 pares de cromosomas. 22 de ellos determinan características corporales, y son llamados somáticos; pero el último par se llama par sexual y determina el sexo del individuo. El cromosoma que tiene el gen masculino es el cromosoma Y, y las mujeres carecen de éste (Teniendo un par de cromosomas X). Como sabemos, heredamos un cromosoma al azar de la madre y un cromosoma al azar del padre en cada par. De la mujer, siempre vamos a heredar un cromosoma X porque tiene un par sexual XX, pero el padre tiene un cromosoma X que heredó de su madre y un cromosoma Y que heredó de su padre, así que azaroamente sus espermatozoides (con número haploide) pueden tener un cromosoma X o uno Y. Si justo toca que el que fecunda al óvulo tiene al X, el embrión queda con un par XX y es mujer; por el contrario, si tiene un cromosoma Y, el embrión va a tener un par sexual XY, y va a ser hombre.
(una feminista va a ver esto y se le va a zafar un tornillo :grin:)

 

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YAPA: Cuadro de apoptosis

♥ hoy es mi cumpleaños uwu